La región estuvo habitada por los indígenas tecuexes y nahoas, y su población se localizaba al noreste del sitio actual, en el cerro de la Coronita. Pertenecia al Tlatoanazgo de Coynán.
El capitán español Pedro Almíndez Chirinos invadió el lugar en 1529, en el onomástico del rey de España, llamándole "Zapotlán del Rey" en su honar. En 1537, el encomendero Jorge Simón de Verapaz obligó a los indígenas a emigrar para establecerse en la Barca, después de Haber quemado su barrio de Tepeltac.
Por decreto del Congreso del Estado, el 13 de enero de 1913 se erigió en municipio.
Tzápotlan

junto a los zapotes;
Tzápotl=zapote,
tlan
=entre
(representado por: tzápotl=zapote,
tlántli=diente por el sonido tlan)