Antiguamente este lugar estuvo habitado por indígenas otomíes que vivían en continuas luchas con los purépechas, por lo cual cuando gobernaba Cuantoma se aliaron con los tlatoani de Tonállan, Aztátlan, Xalíxco, y el soberano Collíman, ante la invasion del rey purépecha Tzintzincha, quien fue aniquilado en Tlaxomúlco.

El español Alonso de Avalos invadío la región en 1521 y por cédula real del 22 de diciembre de 1522, sayula fue capital de la provincia de Avalos; Altept-Xomolyotl con el nombre de "San Francisco de Sayula".

Desde 1825 fue cabecera del 4°cantón. Tuvo ayuntamiento desde el 12 de mayo de 1837.