La region estuvo habitada por indígenas purépechas, derrotados en la guerra del Salitre. En la colonia se llamo ¨Real de Oro de Huilamba¨, hasta el 23 de noviembre de 1883, cuando se le cambio el nombre por ¨Santa María del Oro¨, por ser un importante centro minero que explotaba oro y plata. El 28 de diciembre de 1938 se erigio en el municipio con el nombre del revolucionario y gobernador del Estado de Jalisco, Gral. Manuel M. Diéguez.

Huilópan en el palomar; huílotl=paloma, pan=sobre (representado por: huílotl=paloma, pántli=bandera, por el sonido pan)