La región estuvo poblada por los indígenas coras y tecos del Tlatoanazgo de Xalíxco. En 1533, con la invasión española se fundó el real de Guachinango, en donde ya se explotaban algunos minerales de oro, plata y plomo. El 8 de diciembre del mismo año, la corona española le dio título de pueblo y en 1541 se estableció aquí Juan Fernández de Híjar, quien descubrió otras minas, llamando al lugar "Real de Minas de Guachinango de la purísima concepción". Se erigió en municipio desde el 7 de mayo de 1885.

Cuauhchinánco en el cerco de los árboles; cuáhuitl=árbol, chinámitl=cerco de cañas o chinampa, co=lugar (representado por: cuáhuitl=árbol, chinámitl=chinampa, tlálli=tierra)