Antiguamente habitaban en esta región los toltecas y otros grupos indígenas, que dominaron Oconáhua y Otlátlan (hoy San Marcos). Invadió esta región en 1524, Francisco Cortés de San Buenaventura, dejando como encomenderos a Juan de Escárcena y Pedro Villofrío. En 1530, el capitán español Nuño de Guzmán llego a estas tierras, así como Cristóbal de Oñate, siendo bien recibidos. En 1824 se convirtió en Departamento, y en municipio con ayuntamiento en 1844.

Etzátlan en el etzálli; etzálli=comida en la fiesta de Tláloc, tlan=entre (representado por: etzálli=comida de frijol y amaranto, tlántli=diente por el sonido tlan)