Desde 1800 antes de nuestra era, llegarón a esta región indígenas nahoas del norte, fundando Tzapótlan (el Grande). Los toltecas se establecieron en el año 542 y después los chichimecas. Los españoles capitaneados por Cristóbal de Olid y Juan Rodríguez de Villafuerte, de 1521 a 1522 invarieron la región. A mediados de 1533, fray Juan de Padilla reunió a los indigenas Tlajicales en Zapotlán el Grande, aunque se opuso el tlatoani del lugar. A partir del 12 de mayo de 1837 se estableció el ayuntamiento. El 19 de abril de 1856 recibió el nombre de "Ciudad Guzmán", en memoria del Gral Gordiano Guzmán, quien luchó a las ordenes de Vicente Guerrero en la Guerra de Independencia. El 1 de septiembre de 1997 recuperó su antiguo nombre "Zapotlán el Grande"
Tzápotlan

junto a los zapotes;
Tzápotl=zapote,
tlan
=entre
(representado por: tzápotl=zapote, tlántli=diente por el sonido tlan)